泡面头条

放射性制药行业在前列腺癌领域非常活跃，目前有9个正在进行的临床试验使用靶向α治疗PSMA。阿尔法射线疗法易于实施，但应限于有经验的机构。在临床实践中，α -发射器225Ac似乎比β -发射器177Lu作为治疗放射性核素更有效。这项由Mike M Sathekge及其同事在《柳叶刀肿瘤学》(The Lancet Oncology)上进行的研究是证明α -发射锕-225 (225Ac)前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射寡体治疗(RLT)在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中的抗肿瘤作用和毒性的最大研究。

转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌进展的致命形式。改善生存的mCRPC的治疗选择包括多西他赛和卡巴他赛化疗，阿比特龙和恩杂鲁胺、雄激素轴通路抑制以及二氯化镭对 mCRPC 骨骼转移进行放射性核素治疗。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)在mCRPC中过表达，是mCRPC成像和治疗的理想靶点。在2期临床试验中，放射配体治疗(RLT)与Lutetium-177 (177Lu)标记的psma靶向配体相比，诱导更强的前列腺特异性抗原(PSA)反应和更少的不良事件。VISION试验批准了177Lu-PSMA RLT作为mCRPC的治疗选择，报告了随机分配到177Lu-PSMA RLT加标准治疗的患者的总生存率比单独标准治疗的患者有所提高。然而，在接受至少一个治疗周期的患者中，只有46%的患者诱导PSA反应有反应的患者疾病控制的中位持续时间在8个月到14个月之间。9 177Lu-PSMA RLT常用于既往mCRPC治疗失败的患者。

锕-225 (225Ac)-PSMA RLT使用α发射器225Ac，有可能改善psma靶向RLT的治疗效果。225Ac在其衰变方案中发射出几个α粒子，它们比177Lu发射的β粒子能量大得多。它们具有诱导双链DNA损伤的能力，这使得它们能够以更少的DNA撞击来有效地杀死肿瘤细胞。在一项概念验证研究中，在两例对177Lu-PSMA RLT难治性疾病的患者中，证实了mCRPC对225Ac-PSMA靶向RLT的完全缓解。225Ac-PSMA RLT作为最后一线治疗选择时，比在治疗过程中早期应用的药物诱导更长的肿瘤控制时间。

在一项回顾性研究中，225Ac-PSMA RLT在重度预处理患者中诱导的肿瘤控制时间比在病程早期使用的其他药物更长。[177Lu]Lu-PSMA-617是一种被批准用于mCRPC治疗的新型放射性药物。225Ac-PSMA RLT也被证明对难治性或在177Lu-PSMA RLT后进展的mCRPC患者具有肿瘤控制活性。口干是225Ac-PSMA RLT最常见的副作用，严重到足以导致一些患者停止治疗。骨髓和肾脏毒性也是治疗性毒性的常见类型，一小部分患者由于225Ac-PSMA RLT而发生严重的骨髓或肾脏毒性。

225Ac-PSMA RLT的有效性已在其他情况下得到证实，包括mCRPC广泛骨骼转移患者，与177Lu-PSMA RLT联合使用，以及177Lu-PSMA RLT后患者。这些研究的一个主要限制是它们的单中心性质和纳入的患者数量少。因此，需要一个大型的多中心研究来支持mCRPC的225Ac-PSMA RLT的安全性和抗肿瘤活性。国际放射性核素治疗中心实现其目标的方法之一是开展多中心国际研究，以加强放射性核素治疗科学。本研究在warm的支持下进行，旨在报告225Ac-PSMA RLT在世界各地不同中心治疗的mCRPC患者中的安全性和抗肿瘤活性。

研究方案

这项回顾性研究包括在澳大利亚、印度、德国和南非的七个中心接受治疗的患者。汇集了任何年龄的连续患者的数据和东部肿瘤合作组的表现状态，经组织病理学证实的前列腺腺癌，他们接受了一个或多个周期的8mbq 225Ac-PSMA RLT静脉注射治疗mCRPC。先前的mCRPC治疗包括紫杉醇化疗、雄激素受体轴抑制剂、镥-177 (177Lu) PSMA RLT和镭-223二氯化。主要结局是总生存期和无进展生存期。

研究主要结果

据研究者所知，这是对225Ac-PSMA RLT在mCRPC治疗中的抗肿瘤作用和毒性的最大研究。研究者发现225Ac-PSMA RLT在超过一半的患者中诱导前列腺特异性抗原(PSA)下降50%或更多。接受225Ac-PSMA RLT治疗的mCRPC患者的总生存期和无进展生存期与PSA下降水平(即≥50%)、既往mCRPC治疗线数、转移模式和贫血的存在相关。口干症是一种常见的治疗引起的副作用，其患病率随着治疗周期的增加而增加。接受225Ac-PSMA RLT治疗的mCRPC患者在治疗开始时骨髓和肾脏功能储备有限，在225Ac-PSMA RLT后骨髓和肾脏毒性发生率增加。新发严重(≥3级)骨髓或肾毒性发生率低。

研究结论与影响

225Ac-PSMA RLT在mCRPC中显示出实质性的抗肿瘤作用，并且在使用先前批准的药物治疗的患者中代表了一种可行的治疗选择。口腔干燥是一种常见的副作用。严重的骨髓和肾脏毒性是较不常见的不良事件。这项国际多中心研究的结果提供了迄今为止最有力的证据，支持225Ac-PSMA RLT治疗mCRPC的抗肿瘤活性和安全性。225Ac-PSMA RLT在mCRPC中的抗肿瘤作用受多个因素影响，包括既往紫杉烷类化疗治疗和mCRPC转移模式。在选择225Ac- psma RLT患者时应考虑这些因素，特别是考虑到目前225Ac供应的限制和该疗法引起的口干症的流行。

未来的开发将包括新型 的225Ac-PSMA分子，并可能用于前列腺癌的早期阶段。对于主要转移性激素敏感前列腺癌，已经发表了非常有希望的结果关键的信息是接受这种靶向α疗法是有效的。在Sathekge及其同事的研究中，已经证明225Ac-PSMA RLT在全球知名机构的临床实践中有效，包括非常晚期的mCRPC疾病患者和对先前的几种治疗没有反应的患者。由于这些放射性药物的半衰期为238小时，稳定性为几天，因此将来这些放射性药物可以在全球范围内运输。未来的研究应该包括精确的内部剂量评估和工具，以事先确定哪些患者可能对这些治疗没有反应。