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2024年2月22日
更正2024年2月22日
多发性硬化症CAR试验疗法首次进入美国试验
已经用于治疗血癌的工程免疫细胞有望阻止退化性自身免疫疾病的发展。
作者:阿瑟·穆拉德艺术家对神经细胞（蓝色）的印象显示了退行性疾病多发性硬化症导致的损伤（红色）。致谢:胡安·盖尔特纳/SPL

美国第一批治疗多发性硬化症的工程细胞试验已经开始招募志愿者，为这种毁灭性的神经退行性疾病和其他自身免疫性疾病带来了新的治疗选择。

医生已经用被称为CAR T细胞的工程细胞治疗血癌。但是这些活性药物尚未被批准用于其他疾病。

“我们处于未知领域，”加州埃默里维尔生物技术公司Kyverna Therapeutics的首席医疗官詹姆斯·钟（James Chung）说，该公司正在带头使用这些细胞治疗多发性硬化症。

活性药物
汽车T细胞是通过从疾病患者身上采集被称为T细胞的免疫细胞制成的。然后这些细胞在实验室中被编辑以产生称为嵌合抗原受体（CARs）的蛋白质，使它们能够成为选择的目标。当CAR T细胞被重新注入其来源的人体内时，它们会寻找并摧毁目标。

药物研发人员首先跳上CAR–T车，寻找一种方法来消灭血液癌症中生长失控的免疫细胞B细胞。因为B细胞也会导致各种自身免疫性疾病，所以细胞疗法也有可能治疗这些疾病。

多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，由攻击神经细胞的误入歧途的T细胞和B细胞驱动。几十年来，神经科医生一直用抗体治疗多发性硬化症，这种抗体针对一种叫做CD20的蛋白质，这种蛋白质是B细胞的标志。这些抗体杀死这些细胞，使免疫系统处于受控状态。但是当这些疗法起作用时，只能减缓而不是阻止疾病的发展。

因此，研究人员转向CAR T细胞，特别是那些杀死携带一种叫做CD19的蛋白质的B细胞的细胞。CAR T细胞是比抗体更好的细胞杀手，似乎可以渗透到抗体无法到达的组织，包括大脑。该理论认为，这些B细胞的更彻底耗竭应该会重置故障免疫系统——停止定义疾病的脑损伤。

德国的研究人员已经在与Kyverna合作，对多发性硬化症患者进行CAR-T疗法的小规模试验。Kyverna还与加州斯坦福大学的研究人员合作，在美国开展一项招募参与者的I期试验。另外，位于新泽西州劳伦斯维尔的百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）正在美国招募人员参与其汽车T细胞的更大一期试验。

免疫重置
神经学家以前曾重启过免疫系统，并取得了令人鼓舞的结果。在自体造血干细胞移植治疗中，多发性硬化症患者接受高剂量化疗以杀死所有免疫细胞，然后输注自己的干细胞以恢复免疫系统。但BMS的研究负责人罗伯特·普伦奇表示，这种疗法的风险和复杂性使其对生物制药公司没有吸引力，而且它也没有得到广泛应用。

普伦奇说，CAR T细胞可以提供“一种更简单的重置免疫系统的方法”。

干细胞移植疗法的先驱、渥太华大学的神经学家马克·弗里德曼说，这些细胞可能无法胜任这项任务。他指出，化疗可以杀死一个人所有的T细胞和B细胞，而CAR T细胞只能清除导致疾病的B细胞的一个子集。但他补充说，如果治疗是安全的，那就值得一试:“安全性在很大程度上取决于安全性。”

他最大的担忧是大脑毒性，这可能导致思维混乱、癫痫发作和死亡，并且已经在CAR T细胞用于治疗癌症时出现过。弗里德曼说，患有多发性硬化症的人的大脑已经发炎，这可能会加剧危险。弗里德曼是BMS的顾问，但没有参与新的试验。

杰弗里·邓恩正在美国进行Kyverna汽车T细胞的首次试验，他将密切关注大脑毒性，他说这似乎与循环中的B细胞数量有关。B细胞在B细胞癌中无处不在，但在多发性硬化症中含量较少。加州斯坦福大学的神经学家邓恩说:“我们希望毒性很小。”新领域
药物开发商正在关注这些试验，并准备推进一整套以类似方式发挥作用的CAR-T疗法。初步临床结果已经暗示了狼疮改变生活的潜力，吸引了一批研究团队（见“利用免疫细胞治疗自身免疫性疾病”）。邓恩表示，如果早期数据支持的话，微软可能会变得同样具有竞争力。

利用免疫细胞治疗自身免疫性疾病:图表显示了自2017年以来针对多种疾病的累积试验。
来源:clinicaltrials.gov

“我不想超越自己，但一劳永逸的疗法有望实现，这是非常不可思议的。”邓恩说。“这可能是一个巨大的范式转变。”

未来还有实际的挑战。CAR-T疗法比自体干细胞移植温和，但仍需要进行严格的“预处理”化疗，为定制细胞腾出空间。价格也是一个问题:这种难以制造的疗法目前价格高达50万美元。

但Chung说，研究人员正在研究更容易、更便宜的下一代汽车T细胞，在自身免疫性疾病方面的成功可能会推动这些努力。

“我们很高兴做这些试验，并看看这将走向何方，”钟说。

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