泡面头条

人体微生物群是由数万亿微生物组成的，主要寄居在肠道中，被称为肠道微生物群。它们对人体有着重要的影响，包括促进消化、合成酶和维生素，以及调节免疫系统。近年来的研究表明，肠道微生物群可能影响癌症免疫治疗的效果，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）。抗生素的使用可能会改变肠道微生物群的组成和多样性，从而影响ICI治疗的疗效。因此，了解抗生素使用与ICI治疗结果之间的关系对于优化治疗方案至关重要。

什么是人体微生物群？

“人体微生物组”一词由约书亚·莱德伯格在2001年提出。人体内含有10至100万亿微生物细胞，主要是肠道中的细菌。微生物组是一组微生物在特定环境中相互作用的群体，包括细菌、古细菌、真菌、藻类和小型原生生物。大多数多样化的微生物种类存在于远端的消化道，而肠道微生物对于免疫系统的发育、能量供应和维生素合成等各种身体功能至关重要。

人体微生物群可分为三种类型：

（1）肠道优势菌主要由乳酸菌、拟杆菌、硝化细菌和真细菌组成，对免疫、营养、消化和吸收起着重要作用；

（2）共生菌，如大肠埃希菌、乳酸菌和肠球菌，具有生理功能，在特定数量下可致病；

（3）旅客菌，如变形杆菌和铜绿假单胞菌，在肠道菌群失衡时主要具有致病性，但在较小数量下不具有致病性。

癌症免疫疗法与微生物群

癌症免疫疗法利用机体的免疫系统来治疗癌症，通过操纵细胞因子、免疫细胞和单克隆抗体等免疫系统组分。免疫检查点抑制剂的发展在癌症治疗中取得了巨大成功，通过靶向调节免疫系统的分子，如CTLA-4、PD-1/PD-L1，这些分子抑制抗肿瘤免疫，而免疫检查点抑制剂则通过阻断它们的抑制作用来发挥作用。

患者对免疫疗法的反应取决于免疫能力、多样性、抗原特异性、抗原表达以及最近发现的肠道微生物的作用。微生物组影响炎症、粘膜免疫和对抗病原体的保护作用。免疫检查点抑制剂的副作用，如严重腹泻和结肠炎，导致了肠道微生物对治疗反应和毒性的影响。

抗生素引发肠道失衡导致肝细胞癌免疫抑制

肝脏免疫微环境自然地倾向于自发性免疫抑制。慢性肝病随着时间的推移而恶化，肠道通透性增加、细菌过度生长或枯否细胞对微生物代谢产物的清除能力下降，可能增加肠道微生物种类的转位，导致肝脏内和全身性的炎症。

一旦肝细胞癌发生，肠-肝轴会继续影响抗肿瘤免疫应答并扰乱肠道细菌，在其中抗生素对肿瘤微环境有直接影响。这种有害影响被认为与抑制抗生素对肠道微生物组多样性和分类学的不良影响有关，导致双歧杆菌、鲁米诺科科斯和阿克曼氏菌的减少，从而促进其他特定细菌的生长，如拟杆菌。

这些细菌可以通过促进产生髓系来源的抑制细胞、FOXP3和CD4 CD25 T调节细胞和产生前列腺素来诱导免疫抑制，有助于肝细胞癌的进展。

近期临床证据

去年12月一篇发表在《Cancers》上的研究发现，在ICI治疗期间同时使用抗生素会对 Child-Pugh A级肝细胞癌患者的总体生存期产生重大不利影响。研究者在两家医疗中心招募了59名肝细胞癌患者，其中34％患者同时使用纳武利尤单抗（抗PD1阻断）和抗生素。结果显示，未使用抗生素的Child–Pugh A肝硬化患者接受抗PD1阻断治疗的中位OS明显更长，达到22个月（95％CI：6.5，37.4），而给予抗生素的患者的中位OS仅为6个月（95％CI：2.7，9.2）。

因此，肝细胞癌免疫疗法的有效性往往取决于肠道中存在的微生物群。抗生素会对肠道微生物组产生负面影响，从而降低免疫疗法的疗效。需要维持稳定的微生物群以提高免疫治疗的有效性。正在接受ICI治疗的癌症患者应谨慎使用抗生素。