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肥胖、高血糖、血脂异常、高血压……这个药物都能管！
代谢综合征是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常（高甘油三酯血症和/或低高密度脂蛋白胆固醇血症）以及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床征候群，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合[1]。
对代谢综合征进行干预和控制，可能会延缓一系列代谢疾病的发生和发展。如何对代谢综合征进行合理、有效的管理，成为时下热门的议题。
代谢综合征“四大组分”常并存，“糖”“心”疾病风险倍增
早在1988年，“胰岛素抵抗之父”Reaven提出胰岛素抵抗（IR）除了可能导致2型糖尿病（T2DM）外，也可能是心血管疾病（CVD）的病因之一。Reaven指出，IR经常与一系列代谢异常现象同时出现，并称其为“X综合征”。“X综合征”是CVD的危险因素，即使没有并发T2DM，也包括IR、高胰岛素血症、血糖异常、血脂异常和高血压[2]。
几十年来，“X综合征”逐渐演变为代谢综合征。代谢综合征的诊断标准不断更新，但高血糖、腹型肥胖、血脂异常、高血压始终是代谢综合征的重要组分[3]。
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》提出[1]，代谢综合征的诊断标准为具备以下至少三项：
●腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰围男性≥90cm，女性≥85cm。
●高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后2h血糖≥7.8mmol/L和/或已确诊为糖尿病并治疗者。
●高血压：血压≥130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）和/或已确认为高血压并治疗者。
代谢综合征中腹型肥胖、高血糖、高血压、血脂异常等常常同时存在，这些因素直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生，也增加了发生T2DM的风险。
●RIVANA前瞻性队列研究显示，研究纳入的3976例受试者中，有1424例发生代谢综合征，随访13年后，与未合并代谢综合征的受试者相比，其罹患心肌梗死、卒中、CVD死亡以及全因死亡的风险均有增加[4]。
●另一项前瞻性研究纳入了95756例受试者，中位随访6.0年，结果显示，患有代谢综合征组分更多的受试者，发生T2DM的比例更高[5]。
由此可见，代谢综合征与CVD、T2DM等多种疾病息息相关，对代谢综合征进行积极干预，有利于CVD、T2DM等疾病的综合防治。
积极干预代谢综合征势在必行，GLP-1RA助力各组分管理
调查显示，我国18岁以上人群代谢综合征患病率为24.2%[6]，糖尿病患者的代谢综合征患病率为57.4%。对糖尿病患者而言，腹型肥胖患病率高达50.8%，血脂异常患病率为43.9%，高血压患病率高达71.7%[7]。目前代谢综合征防治的主要目标是预防临床CVD以及T2DM的发生，对已有CVD者则要预防心血管事件。积极干预代谢综合征的各个组分，有助于患者的综合管理[1]。
Steno-2研究纳入160例伴有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者，平均年龄为55岁，随机分为强化治疗组和常规治疗组，旨在评估多因素综合干预对T2DM患者CVD风险因素的影响。主要复合终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建和截肢的复合终点。结果显示，强化治疗组患者13.3年随访后全因死亡率降低46%（p=0.02），21年随访后强化治疗组平均存活时间比常规治疗组更高[8,9]。研究提示，与常规治疗相比，积极干预代谢综合征各组分可以显著降低终点事件，降低死亡风险，延长患者预期寿命。
近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现，为临床综合管理代谢综合征添加了一件有力武器。
《胰高糖素样肽-1受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》指出[10]，GLP-1RA单药治疗可以显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c），同时具有减重作用，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。因此，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM患者的起始降糖治疗药物选择之一。T2DM患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时，联合GLP-1RA能够有效降糖，且二甲双胍联合GLP-1RA在体重、低血糖事件及血糖控制达标率方面的表现出色。
除降糖外，GLP-1RA可部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压。2009年，第一种人源性的GLP-1类似物利拉鲁肽上市[11]。利拉鲁肽和人体GLP-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，从而使其成为首个每日给药1次的GLP-1RA[11]。此后的数年间，更多的GLP-1RA被研发并投入临床使用。现今，每周给药一次的长效GLP-1RA——司美格鲁肽面世，满足了临床患者的注射需求，得到临床青睐。
多管齐下，司美格鲁肽全面改善代谢综合征“四大组分”
对于不同GLP-1RA的降糖效果，SUSTAIN China研究进行了相应的对比，结果表明，使用司美格鲁肽1.0mg后，受试者HbA1c较基线显著降低1.8%（p＜0.0001），降糖效果高于其他对照组[12]。2023版ADA指南根据降糖药物的降糖疗效，将司美格鲁肽列为“降糖疗效非常高”的药物[13]。
除降糖外，司美格鲁肽能够减少T2DM患者腰围，改善腹型肥胖。一项研究纳入40例接受司美格鲁肽注射治疗的T2DM患者，并在基线、3个月、6个月时测量身体组分指标，以评估司美格鲁肽对T2DM患者身体组分的影响。研究结果表明，司美格鲁肽能够减少T2DM患者内脏脂肪和脂肪质量指数，减少腰围最高达6.0cm，展示出其有效的改善腰围作用[14]。
针对血脂异常，一项随机、双盲、安慰剂对照、2阶段，交叉试验，纳入30例肥胖受试者，给予司美格鲁肽剂量递增至1.0mg每周一次皮下注射或安慰剂，治疗每12周后，评估标准餐前后血糖，血脂代谢情况。结果表明，司美格鲁肽能够改善多项血脂指标，表明其有助于调节血脂异常[15]。
另外，与其他降糖药或安慰剂相比，使用司美格鲁肽1.0mg的受试者收缩压自基线降低幅度最大，最高可达7.3mmHg，展现出司美格鲁肽在改善血压方面的出色能力[16]。
小结
代谢综合征患者是发生心脑血管疾病的高危人群，与非代谢综合征者相比，其罹患CVD和T2DM的风险均显著增加。优化代谢综合征的防治可预防CVD及T2DM的发生。以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA，兼具降糖、降压、调脂、改善腰围等作用，同时改善代谢综合征的“四大组分”。充分探索GLP-1RA的特点，推动临床的合理使用，可促进代谢综合征患者提高生活质量，为其综合性治疗带来希望。
张新菊 教授
[1]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.
[2]Reaven, G.M. Banting Lecture 1988. Nutrition 1997, 13, 65.
[3]Fahed, G.et al. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 786.
[4]Guembe MJ, et al. Cardiovasc Diabetol. 2020 Nov 22:19(1):195.
[5]Marott SC,et al.j Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;101(8):3212-21.
[6]《中国心血管健康与疾病报告2021》编写组. 中国心血管病研究. 2022: 20(7): 577-596.
[7]Jing Y,et al.J Diabetes Investig.2018 Jul;9(4):789-798.
[8]Gaede P, et al. N EnglJ Med. 2008. Feb 7;358(6):580-91.
[9]Gaede P, et al. Diabetologia. 2016 Nov:59(11):2298-2307.
[10]中华医学会内分泌学分会,等. 中华内科杂志, 2020,59(11): 836-846.
[11]胰高血糖素样肽‐1受体激动剂（GLP‐1RA）临床应用医药专家共识. 广东省药学会. 2023-04-21.
[12]Ji L, et al. Diabetes Obes Metab.2021 Feb;23(2):404-414.
[13]American Diabetes Association. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl1): S140– S157.
[14]Volpe S,et al.Nutrients.2022 Jun 10;14(12):2414.
[15]HjerpstedJB, et al.Diabetes Obes Metab.2018 Mar;20(3):610-619.
[16]Aroda VR,et al.Diabetes Metab.2019 0ct;45(5):409-418.
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