说起膜性肾病这种肾内科最常见疾病总有许多话题被人们广泛的讨论，在医生之间总会讨论什么样的治疗最有效最安全，而病友们之间总会谈论什么样治疗方案的花费和效果。之前我们的公众号文章中就写过有关膜性肾病的治疗方案对比的文章：经典的环磷酰胺VS现代的利妥昔单抗。这两种方案从治疗的有效率上看其实相差不多，甚至有人认为旗鼓相当，只是在不良反应上利妥昔单抗是有一定的优势。不过从治疗的花费上看，两者可就差了不至一星半点了，如果咱是位不差钱的主，利妥昔单抗方案的治疗就算失败，大多能坦然接受后再找其它方案的治疗。但如果咱手头本就不宽裕，还是强撑着用利妥昔单抗的方案，一旦治疗失败往往会心理不平衡，甚至埋怨给您推荐方案的医生，这其实就不好了。我说过医生对于患友，就如同红娘对有相亲男女。医生为患友推荐的方案就像红娘为单身男女推荐的对象一样，都是希望能成功但没能喜结良缘的相亲男女，如果相亲过程不那么愉快，也不应埋怨推荐你们认识的红娘。
不过话又说回来，利妥昔单抗治疗失败这件事的确还是需要我们客观的再认识。所以今天我人的话题就来说说利妥昔单抗治疗膜性肾病失败这件事。
目前有文献记录最早应用利妥昔单抗治疗膜性肾病是意大利萨莱诺大学附属医院的Carlos Chiurchiu医生，他在2002年在著名的《柳叶刀》杂志上报导了8例应用利妥昔单抗治疗的膜性肾病案例，当初发表时患者随访了5个月，后来在随访1年后再观测治疗结果发现。这8例患者中按现在的标准评价有2例接近完全缓解，有3例达到部分缓解，剩余3例尿蛋白虽有所下降，但尚不能达到治疗有效的标准。可见最初的报导中就存在利妥昔单抗治疗无效的病例。
图1：在2002年《柳叶刀》杂志上报导了8例应用利妥昔单抗治疗的膜性肾病案例
后来在2008年美国的梅奥诊所发布的15例应用利妥昔单抗随访两年的结果显示，有3例达到完全缓解，5例部分缓解，5例治疗失败，1例失访。所以按治疗有效率计算是53%左右。
再到后来有多项研究进一步的验证利妥昔单抗只能解决一部分膜性肾病的患者。例如GEMRITUX研究报导在治疗一年半时随访终点的缓解率（完全缓解和部分缓解）为64.9%；MENTOR研究报导的在治疗两年时随访终点的缓解率为60%；另一项由132人的参加的前瞻性非对照的队列研究显示，利妥昔单抗在随访终点的缓解率为64%。这样来年大部分研究结果都显示利妥昔单抗治疗的有效率大约在60%~65%之间。
这一数据对医生来说是很有用的参考，我们在与病人进行交流时就在谈到利妥昔单抗方案时就会特别向患者说明未来他们治疗显效的机率是多大。以便让他们做出更为合理的治疗方案选择。不过对于每一个膜性肾病的患友，特别是利妥昔单抗治疗失败的病友，他们更关心是什么原因让利妥昔单抗治疗失败，以及失败后该如何办。
图2：失败后的反思
先来说为什么利妥昔单抗治疗会失败。这其中的原因至今都没有确切的解释，不过有一些被学者提出来后得到大家的认可。
（1） 大量流失：有一些膜性肾病患者表现为超大量的蛋白尿，也就每天尿白蛋白的流失量超过10g。而利妥昔单抗在体内常常与白蛋白是呈结合体，当尿白蛋白失流量很大时，就意味着利妥昔单抗也白白流失了。就像是花钱请来助战雇佣军，结果人家拿钱后瞅准机会开溜了，这仗还怎么打，你说气不气人。所以对于那些超大量的蛋白尿病人，利妥昔单抗治疗失败的可能性会增大。
图3：雇佣军
（2） 功效下降：在一些病人体内人们发现当利妥昔单抗输注体内后，利妥昔单抗分子会被细胞降解和内吞，这就导致利妥昔单抗的实际作用效果下降。这就像俄乌战争中西方支援乌克兰的武器有很多被人从黑市倒卖了一样，根本没发挥出应有的作用。
图4：黑市倒卖
（3） 抗体产生：大家都知道利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的蛋白质分子，其中大约有30%左右的鼠源性蛋白成分，这对于人体的免疫系统来说就异种蛋白，体内会产生针对利妥昔单抗的自身抗体，这在一部分患者的体内可以检测的到。这也可能是利妥昔单抗失效的原因之一。
（4） 细胞残存：利妥昔单抗是一种针对B细胞的高效清除生物制剂，具体来说就是针对B细胞中在细胞膜表达CD20抗原的那部分亚群细胞。利妥昔单抗输入后会快速清除血液中的那部分细胞，但即使我们通过血清淋巴细胞亚群的检测那部分B细胞都检测不到了，血液中还会有少量的残留，不仅如此，在骨髓中也会一定的比例不残存一部分未能清除的B细胞。这样就使得一部分患者的病情始终得不到缓解。这就类似于刚解放时国民党在西南还有残余势力，占山为王，所以解放军还在西南剿匪了一段时间。
图5：电视剧《乌龙山剿匪记》
（5） 抗体来源：我们知道膜性肾病是一种局限于肾脏的自身免疫性疾病。原因是由于体内产生了针对肾小球足细胞表面自身抗原的自身抗体。这些自身抗体大多数是由体内浆细胞产生的，而这些浆细胞从来源上都是从B细胞渐次发育转化来的。我们使用利妥昔单抗时会将一部分B细胞清除使他们无法发育成产生抗体的浆细胞，可已经发育成的浆细胞利妥昔单抗是没办法清除的，因为他们表面不表达CD20抗原。这样就只能等到产生自身抗体的浆细胞自然死亡才能让病情好转，这就能解释为什么利妥昔单抗后不能立刻让病情好转，因为产生的自身抗体的浆细胞还没完全消失。不幸的是，有的浆细胞寿命非常长，而且在骨髓中不断分泌自身抗体，这样就会出现病情无法得到完全控制。
图6：免疫细胞分类
以上，是一些人们知道的可能让病情无法缓解的原因，当然一定还有一些没有被人们认识的原因。也许在未来某天也会被人们发现。
当利妥昔单抗治疗无效时，就出现了以下的新的治疗方案
（一）新型CD20单抗方案
这其中就包含了奥法木单抗（二代CD20单抗）和奥妥珠单抗（三代CD20单抗）。这些新型CD20单抗有更强大的B细胞清除作用，在身体内存留的时间也更长，可以在一定程度上抵消一些原因造成的利妥昔单抗效能下降。比如说奥妥珠单抗在血液中清除速率仅为利妥昔单抗的23.4%，这就意味着奥妥珠单抗在体内持续发挥作用的时间更长；奥妥珠单抗B细胞杀伤系数为利妥昔单抗的4.7倍，这就说明相同剂量下奥妥珠单抗能更有效的清除B细胞。
图7：奥妥珠单抗与其它CD20单抗作用机制图
（二）抗浆细胞的方案
目前临床不断有朋替咗咪（蛋白酶体抑制剂），达雷妥珠单抗（抗CD38单抗）和泰它西普成功治疗膜性肾病案例。这都说明在可能存在长寿命浆细胞的情况下，抗浆细胞的方案也是治疗有出路之一。
图8：达雷妥珠单抗作用机制图
当我们能理解利妥昔单抗治疗失败的原因后，就能理解医生为们新制订的补救方案了。
参考文献：
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