撰文： 武汉大学 罗军（外籍）

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

NK 细胞是人体抵御传染性和非传染性疾病的第一道防线。科学家发现 NK 细胞可以增强或控制疾病的严重程度。了解 NK 细胞在特定疾病中的作用非常重要，以便为患者提供适当的基于 NK 细胞的治疗。本文根据文献，汇总NK细胞在不同疾病中所发挥的作用，例如NK细胞在面对癌症时发挥着免疫监视的作用，在面对病毒感染时发挥着免疫保护的作用，在面对系统性红斑狼疮时发挥着疾病控制的作用……

自然杀伤 (NK) 细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可防止感染和肿瘤。

NK 细胞由肝脏、骨髓和淋巴结中的干细胞形成。这些细胞的主要功能是识别并破坏癌细胞和被病原体感染的细胞。NK 细胞还产生细胞因子来调节其他免疫细胞的功能，例如通过产生肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ等细胞因子来诱导针对靶细胞的免疫反应。NK 细胞表面还表达识别受感染细胞的激活和抑制受体。

骨髓中 NK 细胞的发育 [图源：文献3]

NK细胞杀敌的两种机制

NK 细胞通过两种主要机制杀死癌细胞或病原体感染的细胞[1]。

第一种机制，NK 细胞产生穿孔素和颗粒酶。穿孔素在癌细胞和病原体感染细胞的细胞膜上形成孔， 颗粒酶通过孔进入细胞并损害这些细胞的 DNA。

第二种机制，NK 细胞表达一种称为死亡配体的蛋白质，该蛋白质与癌细胞和病原体感染细胞上的受体结合，从而诱导这些细胞死亡。

NK细胞杀伤病原体感染细胞和癌细胞的机制 [图源：文献1]

NK 细胞与其他免疫细胞的相互作用也会影响 NK 细胞杀死感染细胞和癌细胞的活性。某些免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强 NK 细胞消除肿瘤的有效性。另一种称为调节性 T 细胞 (Treg) 的免疫细胞会降低癌症和自身免疫性疾病中 NK 细胞的活性 [10]。

科学家发现，从健康捐献者获得的 NK 细胞可以安全地用于治疗肾癌和卵巢癌等癌症。这些细胞在接受者体内表现出很强的细胞毒活性。

NK 细胞疗法相对于 T 细胞疗法的一个主要优点是，NK 细胞疗法不会引起移植物抗宿主病 (GvHD)，供体的免疫细胞不会攻击受体的健康细胞。

NK细胞在不同疾病中所发挥的作用

NK 细胞可以减轻或增强人类多种疾病的严重程度，根据不同的作用机制，科研人员正在开发针对不同疾病的基于 NK 细胞的治疗方案。

疾病

NK  细胞的作用

疾病期间 NK 细胞的状态

可能的治疗方法

癌症

免疫监视

活性低

过继性 NK 细胞转移和激活受体的增强

病毒感染

免疫保护

数量和活性低，从 CD56dim 转变为 CD56bright

过继性 NK 细胞移植、基因工程 HIV1 特异性 NK 细胞受体、CCR5 缺陷型
 hESC-NK 细胞移植

哮喘

有助于 IgE 介导的免疫反应，解决气道炎症

从循环系统迁移至肺和淋巴器官

过继 NK 细胞转移、特定 NK 细胞亚群的体外或体内扩增

1  型糖尿病

疾病增强

从血液迁移到胰腺？ 血NK细胞中NKp30、NKp46和NKG2D低表达、穿孔素低

靶向 NKp46 受体以减少 β 细胞的自身破坏

类风湿关节炎

控制疾病还是增强疾病？

血液中数量和活性低，滑液中增加

阻断抑制性 NKG2A（增强）或 RANKL 和 M-CSF（控制）

系统性红斑狼疮

疾病控制

数量和活性低，CD56bright 增加，穿孔素低

过继 NK 细胞移植

NK细胞在不同疾病中的作用 [表源：文献10]

（1）NK细胞与癌症

例如，NK细胞可以控制肿瘤的转移和生长，还可以降低癌症患者复发的风险[2]。科学家发现，如果成年人的NK细胞活性较低，患癌症的风险就会增加。

（2）NK细胞与病毒感染

 NK 细胞可防御多种不同的病毒，如登革热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗河病毒、流感病毒和日本脑炎病毒。然而，这些病毒在感染过程中会减少 NK 细胞的数量和细胞毒活性 [3]。

NK 细胞可以抑制 HIV 的复制并破坏感染该病毒的细胞。NK 细胞还可以通过产生 IFN-γ 等细胞因子来减少病毒在体内的传播。然而，在 HIV-1 感染过程中，会产生一种名为 Nef（负调节因子）的蛋白质，它可以帮助病毒感染的细胞逃避 NK 细胞的检测 [9]。在这种感染过程中，NK 细胞上的激活受体减少，而抑制性受体显着增加。此外， NK 细胞疗法可用于对标准治疗无反应的 HIV 患者。

（3）NK细胞与哮喘

NK 细胞在哮喘患者暴露于过敏原后促进气道反应[4]。在此反应期间，气道变得狭窄，患者发现呼吸困难。然而，这些细胞也可以减少哮喘患者的气道炎症。

（4）NK细胞与多发性硬化症

多发性硬化症患者的 NK 细胞数量较低。在这种疾病中，激活的 T 细胞会破坏神经纤维周围称为髓磷脂的绝缘层。 NK 细胞可以通过消除 T 细胞来控制这种疾病的严重程度。

（5）NK细胞与糖尿病

科学家发现 NK 细胞激活受体 NKp46 在 1 型糖尿病的发展中发挥着重要作用 [5]。NKp46 与胰岛素分泌 β 细胞表面表达的配体结合，导致这些细胞遭到破坏。NK 细胞和其他免疫细胞会引起称为胰岛的胰腺区域的炎症[6]。研究发现，长期患有糖尿病的患者，NK细胞激活受体的表达和NK细胞的活性降低。科学家还发现，施用阻断 NKp46 的抗体可以减轻 NK 细胞在糖尿病发生过程中的作用。

（6）NK细胞与类风湿关节炎

NK 细胞和其他免疫细胞可导致类风湿关节炎的关节破坏。这些细胞还可以通过产生 IFN-γ 来控制这种疾病的严重程度。

 NK 细胞在类风湿性关节炎患者的滑液中积聚，导致关节炎症。滑膜中的 NK 细胞产生信号分子，例如巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 和核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)，可增加骨吸收 [7]。类风湿性关节炎患者外周血中 NK 细胞的细胞毒功能受损。

（6）NK细胞与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮患者的 NK 细胞数量减少。这些细胞的细胞毒功能也会降低，从而导致肾炎等并发症。研究发现， NK 细胞通过杀死树突状细胞从而减少 T 细胞的增殖，对系统性红斑狼疮具有保护作用[8]。

小结

总之，NK细胞在控制病毒感染、癌症和自身免疫性疾病方面发挥着重要作用。研究发现， NK 细胞的数量和细胞毒功能在多种疾病中都会降低，因此外源性引入制备的 NK 细胞有潜力用于治疗这些疾病。虽然NK细胞会加重某些自身免疫性疾病，例如 1 型糖尿病，但可以通过施用抗体来预防。未来，随着NK细胞在不同疾病中的研究进一步开展，其将对人类健康的管理发挥更大的作用。

参考文献

[1] Ramírez-Labrada, A., Pesini, C., Santiago, L., Hidalgo, S., Calvo-Pérez, A., Oñate, C., … & Pardo, J. (2022). All about (Nk cell-mediated) death in two acts and an unexpected encore: Initiation, execution and activation of adaptive immunity. Frontiers in Immunology, 13, 896228.

[2] Muntasell, A., Ochoa, M. C., Cordeiro, L., Berraondo, P., de Cerio, A. L. D., Cabo, M., … & Melero, I. (2017). Targeting NK-cell checkpoints for cancer immunotherapy. Current opinion in immunology, 45, 73-81.

[3] Letafati, A., Ardekani, O. S., Naderisemiromi, M., Norouzi, M., Shafiei, M., Nik, S., & Mozhgani, S. H. (2024). Unraveling the dynamic mechanisms of natural killer cells in viral infections: insights and implications. Virology Journal, 21(1), 18.

[4] Karimi, K., & Forsythe, P. (2013). Natural killer cells in asthma. Frontiers in immunology, 4, 159.

[5] Yossef, R., Gur, C., Shemesh, A., Guttman, O., Hadad, U., Nedvetzki, S., … & Porgador, A. (2015). Targeting natural killer cell reactivity by employing antibody to NKp46: implications for type 1 diabetes. PloS one, 10(2), e0118936.

[6] Gomez-Muñoz, L., Perna-Barrull, D., Villalba, A., Rodriguez-Fernandez, S., Ampudia, R. M., Teniente-Serra, A., … & Vives-Pi, M. (2021). NK cell subsets changes in partial remission and early stages of pediatric type 1 diabetes. Frontiers in immunology, 11, 3551.

[7] Söderström, K., Stein, E., Colmenero, P., Purath, U., Müller-Ladner, U., de Matos, C. T., Tarner, I. H., Robinson, W. H., & Engleman, E. G. (2010). Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction in arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(29), 13028–13033. https:///10.1073/pnas.1000546107

[8] Yang, Y., Day, J., Souza‐Fonseca Guimaraes, F., Wicks, I. P., & Louis, C. (2021). Natural killer cells in inflammatory autoimmune diseases. Clinical & Translational Immunology, 10(2), e1250.

[9] Alter, G., & Altfeld, M. (2009). NK cells in HIV-1 infection: evidence for their role in the control of HIV-1 infection. Journal of internal medicine, 265(1), 29–42. https:///10.1111/j.1365-2796.2008.02045.x

[10] Mandal, Arundhati, and Chandra Viswanathan. “Natural killer cells: In health and disease.” Hematology/oncology and stem cell therapy 8.2 (2015): 47-55.

声明

1.本文系原创，可留言申请授权，任何形式未经授权的转载，本主体保留投诉及追责权利。

2.本文旨在分享科普知识，进行学术交流，或传递行业前沿进展，不作为官方立场，不构成任何价值判断，不作为相关医疗指导或用药建议，无任何广告目的，非进行产品贩卖，仅供读者参考。

3.本账号原创文章可能包含购买的版权图片，转载请谨慎。

4.本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题，请联系我们及时处理删除。