氧化应激引发消化道癌症的机制明显-抑制DNA氧化导致突变的发生，预防癌症-
2024年2月22日，星期四
九州大学
国立研究开发法人国立环境研究所
重点
①氧化应激被认为是各种癌症的风险因素，但引起癌症的分子机制还有很多不清楚的地方。
②这次，通过使用DNA修复机构不能正常工作的老鼠进行分析，明确了被氧化的DNA是消化道癌的原因。
③本成果可能有助于控制人类遗传性大肠癌家系中的致癌风险。
概要
氧化应激(※1 )被认为是消化道癌的诱发因素，但如何使正常细胞转化为癌细胞，其结构尚不充分。
九州大学研究生院医学研究院的大野瑞希助教纶辉久名誉教授等、国立环境研究所的青木康展名誉研究员、国立医药品食品卫生研究所的能美健彦名誉所员等的研究小组表明，被氧化的DNA引起的DNA变异是消化道癌的原因。 这次研究小组给老鼠喂了含有氧化剂的水和普通的水，分析了小肠中DNA的变异和癌症的发生频率。 对于缺乏DNA修复酶MUTYH(※2 )功能的小鼠，如果慢性氧化应激状态持续，在早期阶段正常组织内的DNA变异增加，之后的致癌频率也显著增加。 变异中，特别是鸟嘌呤氧化引起的从G:C碱基对到T:A碱基对的变异频率，与氧化剂的浓度和癌症的频率相关。 并且，明确了存在于特定的碱基序列内的鸟嘌呤容易被氧化这一DNA本身的性质，对“使细胞增殖信号过度活性化，从而导致消化道致癌的基因变异”的发生产生了影响。 另一方面，在MUTYH正常工作的野生型小鼠中，即使氧化剂的浓度上升，变异和癌症的发生频率也只增加了极少。 由此表明，MUTYH通过减少氧化鸟嘌呤引起的突变，有力地抑制了氧化应激引起的消化道癌的发生。
本研究的成果一方面有助于加深对突变和癌症发生机制的理解，另一方面也有助于探索减少人类遗传性大肠癌家系终生致癌率的方法。
本成果刊登在《Genome Research》杂志2024年1月30日(当地时间)。
MUTYH防止氧化应激诱发消化道癌的结构概略图
给与氧化剂导致的慢性氧化应激状态持续的话，小肠的正常组织会发生DNA的氧化，鸟嘌呤的氧化体8-氧鸟嘌呤(※3 )增加。 DNA复制过程中出现8-氧鸟嘌呤:腺嘌呤错配对。 在MUTYH缺陷小鼠中，清除腺嘌呤的修复机制不起作用，G:C向T:A变异在肿瘤发生之前大量发生。 因为在特定的碱基序列内容易发生鸟嘌呤的氧化，所以容易发生氨基酸变化的非同义置换(※4 )。 认为那会使在组织干细胞中容易获得使增殖信号过度活性化的基因变异。
用语解说
(※1 )氧化应力
氧化应激是指生物体内活性氧物种( ROS )的产生超过抗氧化防御机制的状态，是指ROS过量产生的状态。 ROS氧化细胞内的许多生物物质，改变其本来的作用，因此被提示与各种疾病和老化相关。 特别是DNA的氧化被认为会影响癌症的发生。
(※2 ) MUTYH
是一种去碱修复酶，在DNA复制过程中，腺嘌呤被模板链的8-氧鸟嘌呤错误吸收时，具有清除腺嘌呤的酶活性。 在小鼠和人中同样被Mutyh/MUTYH基因编码。 人MUTYH基因生殖细胞变异表现为常染色体潜在性(隐性)遗传性状的MUTYH相关政策( MUTYH associated polyposis )； MAP )的原因也广为人知。 MAP中成人后大肠癌的发病率较高。
(※3 )8-氧鸟嘌呤
鸟嘌呤的氧化体。 在DNA复制过程中不仅能与胞嘧啶形成稳定的配对，而且能与腺嘌呤形成稳定的配对，从而引起G:C碱基对向T:A碱基对的变异。
(※4 )异义置换
是指在编码基因的区域内碱基的排列发生变化，密码子发生变化，从而使构成蛋白质的氨基酸发生变化的变异。 使一个氨基酸变成另一个氨基酸的变异称为错义变异。 取代用于停止蛋白质合成的终止密码子的变异称为无厘头变异。
致谢词
本研究得到了JSPS科研经费( JP25241012、JP16H05109、JP20012037、JP26281022、JP22K11733、JP20H03254 )的资助。
论文信息
刊登杂志: genome RES.published in advance January 30，2024，doi:10.1101/gr.278326.123 (连接外部网站) *刊登于*Genome Res. 2024年1月号
标题: oxidative stress accelerates intestinal tumorigenesis by enhancing8- oxo guanine-mediated mutagenesis in mut yh-deficient mice
作者名称: Mizuki Ohno，Noriko Takano，Kyoko Hidaka，Fumiko Sasaki，Kazumi Yamauchi，Yasunobu Aoki，Takehiko Nohmi，Yusaku Nakabeppu
咨询方式
<研究相关事项>
九州大学研究生院医学研究院基础放射线医学领域助教大野瑞希(大野瑞希)
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