现在统计分析流行中介分析呀。老郑认为，中介分析其实临床、公卫、护理的意义不大，只是一种阐述疾病发展发展机制的一种方法。
但很多人也是没有认真考虑过中介分析中介变量，出现因果颠倒的情况。尤其是横截面调查领域，这种情况更严重了。
今天我们看到一篇文章，把年龄作为中介变量，我们看看是不是合理的！
2024年2月，《International Journal of Surgery》（二区，IF=15.3）刊登了一篇题为：“Glioblastoma patients’ survival and its relevant risk factors during the pre- and post-COVID-19 pandemic: Real-world cohort study in the USA and China” 的研究论文。
本文章采用两个观察性队列，包括2018-2020年SEER数据库和中国胶质母细胞瘤队列(CGC)，采用Cox回归模型、竞争风险模型、亚组和敏感性分析，动态估计2019年至2020年不同诊断年份患者的生存率及其相关危险因素。进一步采用因果中介分析探讨危险因素与死亡率之间的潜在关系。
结果表明，在2018-2020年期间，SEER队列中发现高龄、双侧肿瘤和缺乏综合治疗(手术联合放化疗)等预后危险因素持续独立影响GBM生存；在CGC中，GBM患者缺乏综合治疗被重申为同一时间段内的生存危险因素。
因果中介分析显示，综合治疗对全因死亡率的影响起决定性作用，其部分介导因素为年龄，而非肿瘤侧边性。
这样的中介合理吗？
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摘要与主要结果

一、摘要
标题：covid -19大流行前后胶质母细胞瘤患者的生存及其相关危险因素：美国和中国的真实世界队列研究
研究目的：尽管2019冠状病毒病(COVID-19)大流行对胶质母细胞瘤(GBMs)患者产生了潜在影响，但在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行前后，GBM患者的生存及其相关危险因素是否会发生改变尚不清楚。本研究旨在澄清上述重要问题。
方法： 本研究采用了两个观察性队列，包括2018-2020年期间的美国全国监测、流行病学和最终结果队列(SEER)和本研究所的中国胶质母细胞瘤队列(CGC)。收集人口统计学、肿瘤特征、治疗方案和临床结果。采用Cox回归模型、竞争风险模型、亚组和敏感性分析，动态估计2019年至2020年不同诊断年份患者的生存率及其相关危险因素。进一步采用因果中介分析探讨危险因素与死亡率之间的潜在关系。
结果：本研究纳入SEER组11321例GBM, CGC组226例GBM。在2018-2020年期间，SEER队列中发现高龄、双侧肿瘤和缺乏综合治疗(手术联合放化疗)等预后危险因素持续独立影响GBM生存(均P < 0.05)，而不是2018-2020年的诊断年份。在CGC中，GBM患者缺乏综合治疗被重申为同一时间段内的生存危险因素。因果中介分析显示，综合治疗对全因死亡率的影响起决定性作用(直接效应值为-0.227,95%可信区间为-0.248 ~ -0.207)，其部分介导因素为年龄(9.11%)，而非肿瘤侧边性。
结论：随着时间从covid -19大流行前转移到covid -19大流行后，GBM患者的生存保持稳定，但高龄、双侧肿瘤和被动治疗继续影响GBM的生存。即使在后大流行时代，仍有必要优化GBM患者的综合治疗。
二、研究结果
1.基线特征
经过仔细筛选，SEER队列共纳入11321例符合条件的病例。分为2018年、2019年和2020年诊断为GBM患者。三组患者家庭收入中位数、肿瘤侧边度、治疗延迟、放疗、随访时间、死亡率差异均有统计学意义(p < 0.05)。
此外，在COVID大流行前后，来自CGC的中国队列包括226名符合条件的患者。除了放疗和化疗外，三组之间的基线差异很小。
2.covid -19大流行前后GBM的生存率
在SEER队列中，Kaplan-Meier曲线显示，2018 – 2020年不同诊断年份的中位全因死亡率(p = 0.950)和肿瘤特异性死亡率(p = 0.675)无显著差异。在对所有协变量进行调整后，2019年和2020年GBM的中位生存时间与2018年相比没有显著差异。
在CGC中也观察到类似的结果。
此外，在SEER数据库和CGC的Cox回归模型中，全因死亡率与诊断年份之间没有显著关联。肿瘤特异性死亡率也是如此。
3.确定与covid -19大流行前后的生存相关的风险因素
在SEER队列中，采用多变量Cox模型评估GBM患者在2018-2020年期间潜在危险因素与全因死亡率之间的相关性。

较差的预后与以下变量显著相关：

  • 高龄(校正风险比[aHR]，1.85 [95%CI, 1.76-1.94]，p<0.001)；

  • 非西班牙裔(aHR, 1.21 [95% CI,1.13-1.29]，p<0.001)；

  • 农村/城市连续体人口少于100万(aHR, 0.92 [95% CI, 0.87-0.97]，p = 0.004)；

  • 非幕上肿瘤(aHR, 1.08 [95% CI, 1.00-1.17]， p = 0.048)；

  • 双侧病变(aHR, 1.81 [95% CI, 1.54-2.13]， p < 0.001)；

  • 非原发肿瘤(aHR, 1.22 [95% CI, 1.01-1.46]， p = 0.039)；

  • 非手术(aHR,1.61 [95% CI, 1.49-1.73]，p<0.001)；

  • 无放疗(aHR, 0.81 [95% CI, 0.76 ~ 0.85]，p<0.001)；

  • 无化疗(aHR, 0.37 [95% CI, 0.35~0.39]，p<0.001)。
GBM患者肿瘤特异性死亡率的危险因素也有类似的发现。竞争风险模型进一步证实了这些结果。
对于CGC，基于协变量调整的多变量Cox模型显示，未接受手术治疗或原发病变的患者在COVID-19大流行之前和期间的所有病因和肿瘤特异性死亡率风险更高。此外，竞争风险模型将非汉族种族确定为与较差生存相关的重要风险因素。
在调整PSM和IPTW后，多变量Cox模型显示SEER队列中不良结局与固定危险因素之间存在显著关联，包括年龄、双侧肿瘤和被动治疗策略(拒绝手术、放疗和/或化疗)。此外，iptw校正的Cox模型显示，CGC的非原发病变、缺乏手术和高死亡率之间存在显著关联。
3.SEER队列中生存相关危险因素的亚组分析
综上所述，在2018-2020年期间，年龄、肿瘤侧边性和治疗方案持续影响GBM患者的临床结局。考虑到衰老是一个与生存相关的危险因素，在调整所有协变量后，限制性立方样条图显示年龄与2018-2020年期间全因或肿瘤特异性死亡率之间呈镜像l型相关(均p < 0.001)。
限制性立方样条图的进一步细节显示，65岁以上的年龄拐点预后不佳，这也分别在2018年、2019年和2020年的RCS分析中发现。
此外，在整个研究时间框架以及2018年、2019年和2020年对所有协变量进行调整后，双侧肿瘤的GBM患者的生存率明显较差。
在GBM治疗方面，亚组分析不同治疗策略与生存率之间的关联显示，2018-2020年期间，接受单一手术(aHR, 3.68 [95% CI, 3.46-3.91]， p < 0.001)或单一放化疗(aHR, 1.74 [95% CI, 1.58-1.92]， p < 0.001)的GBM患者的全因死亡率高于接受手术联合放化疗(即综合治疗)的患者。治疗策略和肿瘤特异性死亡率之间也发现了类似的关联。在我们的研究中，每一年的诊断都表明，GBM患者接受综合治疗，而不是单纯的手术或放化疗，预后良好。
4.基于SEER队列中生存相关危险因素的潜在因果中介分析
固定的生存相关危险因素(年龄、肿瘤侧边性和治疗方案)之间存在显著的相互相关性。为了揭示上述危险因素之间潜在的相互作用及其影响生存的机制，我们进行了潜在的因果中介分析。
我们假设，综合治疗对GBM生存的影响可能部分或完全取决于年龄或肿瘤的侧边性。在图5A中，综合治疗对全因死亡率有显著的总效应(总效应值-0.250,95% CI -0.271 ~ -0.230)。在考虑年龄的中介效应后，综合治疗对全因死亡率的直接影响仍然显著(直接效应值-0.227,95% CI -0.248 ~ -0.207)，年龄介导的比例为9.11%。
然而，由于肿瘤侧边的介导作用较弱(间接效应值-0.001,95% CI -0.003 ~ 0.000)，综合治疗对死亡率的影响不能被肿瘤侧边介导(直接效应值-0.249,95% CI -0.269 ~ -0.228)。

设计与统计学方法

一、研究设计
P（Population）参与者：SEER队列中纳入11321例符合条件的胶质母细胞瘤患者以及CGC的中国队列226名符合条件的患者
E（exposure）暴露因素：covid -19大流行前后（2018年、2019年和2020年）诊断为GBM患者
O（outcome）结局：生存率、全因死亡率以及肿瘤特异性死亡率
S（Study design）研究类型：真实世界队列研究
二、统计方法
1.统计描述
分类变量用百分比表示，连续变量用四分位间距(IQR)的中位数表示。描述性统计使用Pearson的卡方检验、Fisher精确检验或Kruskal-Willi秩和检验(视情况而定)计算。
2.Cox比例风险回归模型

生存分析采用Cox比例风险回归模型估计临床结局与潜在危险因素相关的风险比(hr)。协变量包括人口统计学因素、肿瘤特征和治疗方案。

  • 在单变量Cox回归分析中，p值小于0.01的协变量被识别并纳入多变量Cox模型。

  • 采用Schoenfeld残差检验对Cox模型的比例风险假设进行评估(p > 0.1表明与假设没有偏差)。

  • 多重共线性检验使用方差膨胀因子(VIF < 10表示没有统计显著的相互作用项)。

  • 使用“cprsk”R包计算多变量Fine-Gray竞争风险模型。
3.敏感性分析
采用倾向得分匹配(PSM)方法和逆概率加权调整(IPTW)进行敏感性分析。根据每个患者的估计倾向，使用不替换的最近邻匹配法，以0.1的卡尺半径对每个确定的危险因素进行1:1匹配分析。
此外，通过IPTW方法，使用先前类似的Cox回归分析，对所有协变量进行调整。估计值以具有95%置信区间(ci)的hr表示。
4.Kaplan-Meier曲线
为了显示临床生存率，绘制了未校正和全因校正的Kaplan-Meier曲线。为了研究不同亚组GBM患者的生存相关决定因素，我们进一步采用Kaplan-Meier图对不同危险因素的潜在类别进行分层分析。
5.限制性立方样条图
此外，采用“splines”R包开发的限制性立方样条(RCS)功能来解决年龄与临床结果之间剂量-反应相关性的潜在非线性问题。
6.因果中介分析
最后，考虑到不同生存相关风险因素之间潜在的相互作用，我们使用SPSSAU进行了因果中介分析，以获得确定因素与生存之间因果假设的合理性。使用1000次重复的偏差校正bootstrap来估计平均中介效应。

后记

中介分析：在某个暴露因素（X）到结局（Y）之间的关联中，如果X是通过某个中间因素（M）而对Y产生影响，则称M这个中间因素为中介变量，对于潜在中介变量起到多大中介作用的分析即中介分析。
在同一个因果关系链中，中介变量（M）既是相对于自变量（X）来说的因变量，又是相对于因变量（Y）来说的自变量。X、Y两个变量之间的因果关系是通过中介变量而相连接的。即：自变量→中介变量→因变量
显而易见，性别年龄等变量不受自变量影响，自然不能成为中介变量。这应该是作为常识的存在吧！
但是在本文中，作者将年龄作为综合治疗（X）与全因死亡率（Y）因果关系链中的中介变量，是否未考虑到这一点呢？我认为不合理。

虽然不是作为主要的分析结果，但是还是要严谨啊！